Вызовы молекулярной медицины. Ч.2.

    Можно ли рассматривать груз генетических дефектов как предопределение? Откуда берутся эти дефекты? Во-первых, по наследству, с гаметами отца и матери. Но помимо этого, дефекты возникают и после зачатия. Многие клетки взрослого человека делятся (например, клетки костного мозга, эпителия кишечника и мн. др.), при этом происходит воспроизводство (репликация) ДНК каждой клетки. И хотя ферменты, осуществляющие эту репликацию, работают очень точно, но все же не идеально: например, ДНК-полимераза делает 1 ошибку на 10 миллионов оснований ДНК. Но делятся сотни миллионов клеток, ДНК каждой из которых содержит около 3 миллиардов пар оснований. А еще есть различные химические и физические факторы, которые вызывают повреждения оснований. В результате миллионы и миллионы (!) дефектов-мутаций. Ясно, что с таким «грузом» человек не прожил бы и дня. Почему же он живет? Дело в том, что в наших клетках существуют молекулярные системы репарации, «починки» ДНК, которые «узнают» дефектный участок, удаляют его и замещают неповрежденным. Другие системы не разрешают клетке с «непочиненной» ДНК пускаться в клеточное деление; если же в срок ДНК «починить» не удается, то включаются системы программированной клеточной гибели, и такая клетка, погибая, разбирается соседними клетками на части. Тем не менее, несмотря на столь глубоко «эшелонированную» защиту клетки, какая-то часть дефектов остается, т.е. возникают мутации. За время жизни человека мутации возникают с частотой 1,8´10^-8 на одно основание ДНК, или 115 мутаций на одного человека (Kondrashov A.S. Hum. Mutation 2002, 21:12-27; Sunyaev M. et al. Hum. Mol. Genetics 2001, 10: 591-597). Однако, эти мутации обычно рецессивные, т.е. смогут проявиться лишь у таких потомков, которые и от второго родителя получили в наследство такую же мутацию в том же месте.

   Теперь посмотрим на этот груз мутаций с другой, медицинской стороны. Сначала введем 2 термина, используемых для характеристики генетических болезней: «встречаемость» и «носительство». Поскольку большинство таких болезней обусловлено рецессивными мутациями, то собственно болезнь проявляется, как сказано выше, если ребенку достался дефектный ген от обоих родителей. Если же только от одного, то нормальный ген другого родителя компенсирует дефект, и болезнь не проявляется. В первом случае можно говорить о «встречаемости» болезни (болезнь проявляется - человек болен), во втором - о ее «носительстве», так как дефект не исчез: он лишь не проявляется, но передается из поколения в поколение.

Табл. 5. Частота встречаемости и носительства некоторых генетических наследственных болезней.

Всего к настоящему времени известно около 8000 генетических заболеваний, которые, в частности, описаны и хранятся в бесплатной базе данных OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov.virtual.anu.edu.au/sites/entrez?db=OMIM&itool=toolbar). Легко представить себе, как широко по населению Земли распространены генетические дефекты в виде их носительства.

Итак, можно сформулировать первый вопрос: можно ли рассматривать груз генетических дефектов как предопределение? Следом за ним напрашивается и второй вопрос: не является ли этот груз следствием грехопадения, наказания за первородный грех?

Пока в поле нашего зрения были генетические дефекты, проявляющиеся в виде каких-либо соматических болезней или недостатков; в рассмотрение не брали психические болезни и явления. Они не являются исключением. Очень обстоятельно о шизофрении и аутизме говорил Дж. Уотсон на своей лекции в Доме ученых 3 июля 2008 г., перевод которой на русский язык легко найти в Интернете (http://www.freetowns.ru/ru/theory/science/-/Watson_lecture). По поводу молекулярно-биологических работ по шизофрении и аутизму нужно сделать следующий комментарий. У автора этой статьи не вызывает сомнений качество и высокий уровень этих исследований. Однако можно допустить, что не каждый читатель достаточно адекватно воспримет их методологию: выявление статистически значимых генетических отличий у той или иной группы психически больных по сравнению с нормальными людьми и построение на этой основе выводов о генетических основах этих заболеваний. Это кажется чем-то далеким от прямых опытов, наглядных и убедительных. Здесь нужно заметить, что для решения таких задач крайне непросто использовать прямой экспериментальный подход из-за: 1) понятных этических проблем, 2) отсутствия животных моделей для многих психических болезней, 3) отсутствия выявленных дефектных молекулярных структур для многих психических болезней. Тем не менее существуют прямые экспериментальные данные о том, что регуляция психического поведения осуществляется на генетическом, молекулярном уровне.

Рассмотрим только два примера. Первый связан с агрессивным поведением. Нормальные мыши ведут себя агрессивно не более чем в течение 2% времени суток. Если у мышей дефект гена NR2E1, то они становятся «свирепыми» и до 15% времени уделяют агрессивным атакам на сородичей. В том случае, если этим «свирепым» мышам ввести человеческий аналог гена NR2E1, то полученные трансгенные мыши оказываются такими же спокойными, что и обычные мыши (Рис. 2).

                              % времени

                           с агрессивным

                                поведением

                     Норма           «свирепые»   с геном NR2E1

                                                                      человека

Рис. 2. Коррекция агрессивного поведения мышей путем введения им человеческого гена NR2E1 (по Abrahams B.S. et al. J. Neurosci. 2005, 25:6263- 6270).

Второй пример касается выяснения молекулярной природы эмоций. Ранее в опытах на лабораторных животных удалось показать, что чувство удовлетворения связано с выделением дофамина[*] и работой дофаминовых рецепторов нервных клеток. А как обстоит дело с людьми? Очевидно, что нельзя проводить на людях такие острые опыты, какие осуществлялись на животных. Как же все-таки ответить на этот вопрос? И тут был использован не так давно разработанный метод диагностики, позволяющий увидеть (!) дофаминовые рецепторы в мозгу живого человека - метод позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). С помощью ПЭТ и специально меченного вещества, связывающегося с этими рецепторами, можно увидеть дофаминовые рецепторы, не занятые дофамином, т.е. вакантные. Соответственно, чем больше с помощью ПЭТ в определенных отделах мозга выявляется этого меченого вещества, тем больше там вакантных рецепторов, не занятых дофамином, и наоборот: чем меньше, тем меньше вакантных рецепторов, что говорит о том, что дофамин выделился и занял рецепторы. Эксперимент был поставлен следующим образом (Zald D.H. et al. J. Neurosci., 2004, 24: 4105-4112). Испытуемым роздали по 1-й карте вверх рубашкой и попросили угадать её. И в контрольной, и в опытной группах испытуемым сообщали, правильно ли те угадали карту, однако в опытной группе угадавшим еще и платили деньги в качестве приза. Тем и другим было проведено обследование с помощью ПЭТ, результаты которого представлены на Рис. 3.

Рис. 3. Выявление вакантных дофаминовых рецепторов с помощью ПЭТ в опытах (из Zald D.H. et al. J. Neurosci., 2004, 24: 4105-4112), описанных в тексте. Цветные участки в головном мозгу - места локализации вакантных дофаминовых рецепторов. А - опыт (с денежным вознаграждением), В - контроль (без денежного вознаграждения).

Полученные данные отчетливо говорят о том, что в группе, получившей вознаграждение (Рис. 3А), осталось меньше вакантных дофаминовых рецепторов, что говорит о произошедшем выходе дофамина, который занял свои рецепторы и «не позволил» регистрируемому ПЭТ меченому веществу их занять (ср. с 3В, где цветные участки занимают больше места). Иными словами, и у человека - так же как у лабораторных животных - чувство удовлетворения связано с функционированием дофаминовых рецепторов.

Приведенные два примера взяты из новой экспериментальной науки - молекулярной психологии, исследующей, в отличие от молекулярной психиатрии, нормальные психические явления. Но вернемся к генетическим болезням и попробуем сформулировать ряд «частных» проблем, чтобы затем перейти к общим нравственным вопросам.

Наверное, найдется не так много людей, которые, узнав, что генетические дефекты - не редкость, а скорее обыденность, сочтут, что не нужно предпринимать никаких действий даже в отношении тех людей, у которых эти дефекты (например, доставшиеся от обоих родителей) проявились в виде болезни. Здесь речь идет не просто о сострадании, что очевидно, но о медицинском вмешательстве. В настоящее время рассматриваются два не исключающих друг друга подхода. Первый это генотерапия. То есть попытка внести в клетки больного организма неповрежденный ген с целью скомпенсировать имеющийся дефектный либо ввести туда некий «терапевтический» ген - и то и другое с целью излечения выявленной генетической, в т.ч. наследственной болезни. Возможна ли генотерапия? Не только возможна, но сейчас во всем мире идет свыше полутора тысяч клинических испытаний различных генотерапевтических методов (в США - 1309) и, что еще важнее: немало людей вылечено. Второй подход можно сформулировать словами Дж. Уотсона из его доклада 3.07.2008 в Доме Ученых: «В большинстве случаев лучше убедиться, что вы рожаете здорового ребенка, чем потом лечить больного. И здесь мы уже можем кое-что сделать - используя генетическую диагностику, мы можем сказать, есть ли у ребенка плохие гены. <...> Если мы их обнаруживаем у плода, то можем посоветовать не рожать. А рожать только тех, у которых здоровые гены. Таким образом мы будем убирать из человеческой популяции плохие гены и возвращать хорошие». Это уже развернутая постановка проблемы пренатальной диагностики, т.е. диагностики плода до рождения.

В недалеком прошлом, как впрочем и сейчас, разговор шел преимущественно о диагностике таких болезней как синдром Дауна. При этом беременным старше 35-38 лет показывают таблицу вроде Табл. 1 (см. выше), указывают на резко увеличивающуюся с возрастом вероятность трисомии 21, предлагают сравнить с вероятностью возникновения осложнений при заборе материала для анализа (при взятии околоплодной жидкости - амниоцентезе - это 1 из 300) и советуют подумать о целесообразности проведения такой диагностики. Если анализ показывает, что налицо трисомия 21, или синдром Дауна, то встает вопрос о целесообразности аборта по медицинским показаниям.

Современное состояние молекулярной медицины позволяет диагностировать, используя, в частности, плодный материал, многие сотни генетических дефектов; эти возможности будут только все больше расти. Очевидно, что пренатальная диагностика являет собой лишь одну сторону медали, вторая - это принятие решения об аборте в случае выявления таких генетических дефектов, которые со всей очевидностью приведут к рождению ребенка с крайне тяжелым прогнозом для его жизни. Нелишне привести здесь список медицинских показаний для аборта (Табл. 6):

Табл. 6. Перечень медицинских показаний для прерывания беременности (из Приложения к приказу Минздравсоцразвития РФ от 3 декабря 2007 г. № 736)

При этом нужно помнить, что «Каждая женщина имеет право самостоятельно решать вопрос о материнстве. Искусственное прерывание беременности проводится по желанию женщины при сроке беременности до 12 недель, по социальным показаниям - при сроке беременности до 22 недель, а при наличии медицинских показаний и согласии женщины - независимо от срока беременности» (из Основ законодательства об охране здоровья граждан, ст. 36 "Искусственное прерывание беременности").

Итак, можно сформулировать третий вопрос: насколько нравственно - именно нравственно, а не законно - принимать беременной женщине решение об аборте по показаниям, говорящим о тяжелых генетических дефектах ее будущего ребенка? Здесь же никуда не уйти от первого вопроса: можно ли рассматривать груз генетических дефектов как предопределение?

Если внимательно вчитаться в приведенные выше слова Дж. Уотсона, особенно в последнюю фразу («Таким образом мы будем убирать из человеческой популяции плохие гены и возвращать хорошие»), то возникает четвертый вопрос: насколько нравственно действовать на благо человеческого рода, препятствуя рождению людей с тяжелым грузом генетических дефектов?

Как видит читатель, в этих вопросах нет чего-то нового. Проблема в том, что четких ответов на них пока тоже нет. А тем временем молекулярная медицина поставила их снова перед нами, причем в форме, затрагивающей не только отдельных личностей, но и целые народы, даже человечество в целом. Данная статья и призвана привлечь внимание к этим вопросам, причем не только биологов и медиков (и не столько их), но гуманитариев широкого профиля и особенно богословов.

[*] Дофамин опосредует передачу электрического импульса с нервной клетки на другую клетку (например, тоже нервную) в месте их контакта. Он связывается со специфическими белками (рецепторами) клеточной мембраны второй клетки.